У 1062 р. він із благословення преподобного Антонія став ігуменом Печерського монастиря. Вік, виховання й характер сприяли його бурхливій діяльності в розвитку й розширенні обителі. Невдовзі братія налічувала близько ста чоловік — досить багато не тільки за давньоруськими поняттями, а й на мірки Візантії. Таке швидке збільшення кількості ченців вимагало спорудження нових келій і розвитку монастирського господарства. Потрібна була велика, містка церква для братії та численних парафіян.

Тому Феодосій зосередив усі зусилля на спорудженні в Печерському монастирі величного храму на честь Успіння Пресвятої Богородиці. Для цього потрібні були кошти (частину їх виділив князівський двір, решту вдалося зібрати з благочестивих парафіян і гостей монастиря), матеріали, начиння та майстри. Більшість їх запросили з Візантії. Успенський собор був закладений Феодосієм у 1078 р. з благословення Антонія, який доживав свої дні, а завершений уже по смерті засновника обителі.

За Феодосія стосунки монастиря з центрами візантійського церковно-чернечого життя помітно зміцніли. Зокрема, за його ігуменства було прийнято Студійський статут, який згодом став нормою життя для давньоруських монастирів. Він передбачав спільне проживання монахів і вимагав високої освіченості братії, дозволяючи праведним старцям затворництво.

Сам Феодосій вів суворе аскетичне життя, активно займався літературною, насамперед богословсько-повчальною та церковно-публіцистичною діяльністю, мав високий авторитет, його поважали й любили як ченці, так і миряни. Збереглося 11 його творів: два послання до Ізяслава Ярославича, вісім "Слів" і "Повчань" ченцям та молитва "За всіх християн". Ці твори свідчать про те, що Феодосій був у курсі богословських суперечок, які 1054 р. привели до поділу єдиного доти християнства на православ'я і католицизм. В одному зі своїх "Слів", написаних близько 1069 p., він компетентно відстоює православний канон, заперечуючи латинські нововведення.

Чернечу працю й літературні заняття Феодосій поєднував із високою моральною позицією в політичних питаннях. Він засуджував усобиці між синами Ярослава, ганив Святослава Ярославича, який у 1073 р. позбавив влади старшого брата Ізяслава й посів великокнязівський престол, порівнював новоспеченого володаря з Каїном.

Розлючений Святослав хотів кинути його у в'язницю. Але Феодосій, усупереч умовлянням братії та київських бояр, продовжував викривати князя, який неправедним шляхом здобув престол. Святослав так і не наважився скривдити Феодосія. Навіть більше, він першим пішов на примирення, й намагаючись задобрити праведного ігумена, відвідав Печерський монастир, а потім підніс багаті пожертвування на спорудження Успенського собору. Їхні стосунки дещо поліпшали, проте Феодосій і далі вмовляв великого князя помиритися зі старшим братом, якого він згадував у монастирських молитвах першим, а Святослава, на його невдоволення, другим.

Феодосій покинув світ через рік після смерті Антонія, у 1074-му, не доживши до сорока років. Відчуваючи наближення смерті, він скликав усю братію і наставляв кожного. Потім небіжчика перенесли в церкву й відспівали. Довкола монастиря було дуже людно. Дочекавшись, доки з настанням ночі юрби розійдуться, ченці знову забрали тіло Феодосія в печеру, де він помер. У 1091 р. його мощі розшукав преподобний Нестор. Тоді ж їх було поміщено в уже освячений Успенський собор Печерського монастиря. Нестор у 1080-х роках склав житіє Феодосія. У 1108 р. його канонізували.

Із 1131 р. нетлінні мощі Феодосія покоїлися у срібній, укритій позолотою, раці. Вклонитися їм сходилися прочани з усіх куточків Русі. У тривожні місяці чекання навали Батия печерські ченці сховали їх "під спуд" собору, й точне їх місце перебування досі залишається невідомим.